Tirzepatide/Injection替尔泊肽/替西帕肽减肥减重-用量用法-效果及副作用说明书

处方药

须凭处方在药师指导下购买和使用

【用法用量】

推荐起始剂量：2.5mg，每周皮下注射一次。

剂量调整：4周后，如果需要额外的血糖控制，则在当前剂量基础上至少4周后，以2.5mg为增量增加剂量。

最大剂量：每周一次皮下注射15mg。

遗漏用药处理：如果遗漏一次给药，应在遗漏给药后4天内尽快给药。如果超过4天，则略过这次给药，按计划给药日期进行下一次给药。

【注射方法】

注射部位：腹部、大腿或上臂的后侧，每周更换注射点。

【注射步骤】

注射前确保注射笔处于锁定状态。

选择注射部位，涂抹透明底胶，然后解锁注射笔。

按住紫色的注射按钮10秒钟，听到两声提示音后表示注射完成。

【贮藏】避光，密闭，2~8℃保存。不得冷冻。

【不良反应】

最常见的不良反应包括恶心、腹泻、食欲减退、呕吐、便秘、消化不良和腹痛。

【禁忌症】

甲状腺髓样癌有个人或家族史的患者。

多发性内分泌肿瘤综合征2型(MEN 2)患者。

已知对替尔泊肽或其辅料过敏的患者。

【注意事项】

甲状腺髓样瘤的风险。

胰腺炎的风险。

与胰岛素促分泌素或胰岛素合用时低血糖的风险增加。

超敏反应。

急性肾损伤。

严重胃肠道疾病。

糖尿病视网膜病变并发症。

【存储方法】　2°C至8°C的冰箱中避光保存。

【有效期】 24个月。

请在使用替尔泊肽前详细阅读说明书，并在医生的指导下使用。如有任何疑问或不适，应及时联系医疗专业人员

儿童用药

尚未确定本品在儿童患者(18岁以下)中的安全性和疗效。

老年患者用药

在汇总的7项临床试验中，接受本品治疗的患者，1539名(30.1%)基线时为 65 岁或 65 岁以上，212名(4.1%)为 75 岁或 75 岁以上。

在这些患者和年轻患者之间未发现安全性或有效性的总体差异,但不能排除些老年个体敏感性更高的情况。

药物相互作用

与胰岛素促泌剂(如磺脲类药物)或胰岛素联合使用

起始本品治疗时，应考虑减少联合使用的促胰岛素分泌剂(如磺脲类药物)或胰岛素的剂量，以降低低血糖的风险(见【注意事项】)。

口服药物

本品可延缓胃排空，因而可能影响伴随口服药物的吸收。本品与其他口服药物联合服用时应谨慎。

在使用本品时,应密切监测同时服用疗效依赖于阈值浓度的口服药物或治疗窗狭窄药物(如华法林)的患者。

建议使用口服激素避孕药的患者换用非口服避孕措施,或在起始本品治疗或者每次剂量递增后的前4周内在原有口服避孕药物基础上增加屏障避孕措施。非口服用药的激素避孕药物预计不会受到本品的影响(见【药代动力学】)。

药物过量

如果发生药物过量，应根据患者的临床体征和症状实施适当的支持治疗。考虑到替尔泊肽的半衰期约为5天,可能需要对这些症状进行一段时间的观察和治疗。

临床试验

SURPASS 2-与二甲双胍联合治疗

在一项为期40周的活性对照开放标签的研究中(替尔泊肽剂量分配双盲)，1879例患者被随机分配接受替尔泊肽5mg、10mg或15mg每周一次，或司美格鲁肽1mg每周一次治疗，均与二甲双胍联合治疗。基线时，患者的糖尿病平均病程为9年。

SURPASS-AP-Combo-与二甲双胍伴或不伴磺脲类药物联合治疗

在一项为期40周的活性药物对照开放标签的研究中，917名患者被随机分配接受替尔泊肽5mg、10mg或15mg每周一次或甘精胰岛素治疗，均与二甲双胍伴或不伴磺脲类药物联合治疗。47.5%的患者在基线时使用磺脲类药物。接受甘精胰岛素治疗的患者起始剂量为6U/日,使用目标空腹血糖<5.6mmol/L 的算法进行剂量调整。基线时，患者的糖尿病平均病程为8年。

心血管评价

通过对发生至少1例裁定证实的主要心血管不良事件(MACE)的患者进行荟萃分析，评估心血管(CV)风险。MACE-4的复合终点包括CV死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或因不稳定型心绞痛住院治疗。

在一项2期和3期研究的主要荟萃分析中，共116名患者(替尔泊肽:60[n=4410];所有对照药物:56[n=2169])发生了至少1例裁定证实的 MACE-4:结果显示，与汇总的对照药物相比，替尔泊肽与CV事件风险增加无关(HR:0.81;C1:0.52至1.26)。

血压

在SURPASS-AP-Combo研究中，替尔泊肽治疗使收缩压和舒张压分别平均降低 6.7-7.3mmHg 和 3.4-4.0mmHg。甘精胰岛素治疗患者的收缩压平均降低1.1mmHg，舒张压平均降低 0.9mmHg。

心率

在SURPASS-AP-Combo研究中，替尔泊肽治疗使心率平均增加2.2-4.8次/分钟。甘精胰岛素治疗患者的心率平均增加0.7次/分钟。

QTc 间期

在高达 15mg的剂量下，替尔泊肽不会延长 QTc间期。

其他信息

空腹血清葡萄糖

在SURPASS-AP-Combo研究中，替尔泊肽治疗使空腹血清葡萄糖相对于基线显著降低(自基线至主要终点的变化为-3.25mmol/L至-3.68mmol/L)，且优于甘精胰岛素治疗(自基线降低2.57mmol/L)。替尔泊治疗4周即可观察到空腹血清葡萄糖显著降低。

餐后血糖

在SURPASS-AP-Combo研究中，替尔泊肽治疗使平均餐后2小时血糖(一天中3次主餐的平均值)相对于基线显著降低(自基线至主要终点的变化为4.99mmol/L至-5.54mmol/L),且优于甘精胰岛素治疗(自基线降低 2.58mmol/L)。

患者体验

在SURPASS-AP-Combo和SURPASS-2研究中评估了患者报告结局(PRO)。结果显示,替尔泊肽在绝大多数生活质量评估量表中的测量评分相对于基线都有改善。

与注射用司美格鲁肽1.0mg相比，替尔泊肽5mg、10mg和15mg显著改善了身体功能。

与甘精胰岛素相比，替尔泊肽5mg、10mg、15mg显著改善了总体治疗满意度。

胰酶

在SURPASS-AP-Combo研究中，替尔泊肽治疗导致胰淀粉酶相对于基线平均升高 31.4%-39.4%，脂肪酶相对于基线平均升高24.7%-38.5%。甘精胰岛素治疗患者的淀粉酶相对于基线升高1.1%,脂肪酶相对基线降低11.1%。替尔泊肽治疗患者未报告急性胰腺炎。未见其他急性胰腺炎症状和体征时，单纯的胰酶升高不能预测急性胰腺炎。

甘油三酯

在SURPASS-AP-Combo研究中，替尔泊肽5mg、10mg和15mg分别使血清甘油三酯降低了 25.8%、28.1%和29.8%，而甘精胰岛素降低 6.8%。

在 SURPASS-2研究中，替尔泊肽 5mg、10mg和15mg 使血清甘油三酯水平分别降低 19.0%、24.1%和 24.8%，而司美格鲁肽 1mg 降低了 11.5%。

达到 HbA1c<5.7%且不存在具有临床意义低血糖的患者比例

在SURPASS-AP-Combo和SURPASS-2研究中，在替尔泊肽治疗的主要终点访视时达到了正常血糖 HbA1c<5.7%的患者中，有 96.1%和 99.4%未发生具有临床意义的低血糖。

药理毒理

药理作用

替尔泊肽是GIP受体和GLP-1受体激动剂，为经修饰的含39个氨基酸的多肽，其C20脂肪二酸基团修饰可结合白蛋白并延长半衰期。替尔泊肽可选择性结合并激活 GIP 和 GLP-1受体，该受体为天然 GIP和GLP-1的靶点。替尔泊肽以葡萄糖依赖性方式增强第一时相和第二时相的胰岛素分泌,并降低胰高血糖素水平。

毒理研究

遗传毒性

替尔泊肽大鼠骨髓微核试验结果为阴性。

生殖毒性

在生育力和早期胚胎发育研究中，雄性和雌性大鼠每周两次皮下给药0.5mg/kg、1.5mg/kg 或3mg/kg(以 AUC 计，分别为 MRHD 15mg 每周一次的 0.3倍、1倍、2倍和0.3倍、0.9倍、2倍)。未见替尔泊肽对精子形态、交配情况生育力和受孕的影响。在雌性大鼠中，所有剂量组均观察到发情间期延长和黄体平均数减少的雌性数量增加，导致着床部位和活胎的平均数量减少。这些作用被认为继发于替尔泊肽对摄食量和体重的药理学作用。

妊娠大鼠于器官发生期每周两次皮下给予替尔泊肽0.02mg/kg、0.1mg/kg和0.5 mg/kg(以 AUC 计，分别为 MRHD 15 mg 每周一次的 0.03 倍、0.07 倍和 0.5倍)，在0.5mg/kg剂量水平下，胎仔外观、内脏和骨骼畸形的发生率增加，内脏和骨骼发育异常的发生率增加，体重下降，同时可见药理作用导致的母体体重和摄食量下降。妊娠兔于器官发生期每周一次皮下给予替尔泊肽0.01mg/kg、0.03mg/kg或0.1mg/kg剂量(分别为MRHD的0.01倍、0.06倍和 0.2倍)，所有剂量组均可见药理作用介导的胃肠道反应，导致部分母体死亡或流产。0.1mg/kg剂量可见胎仔体重下降与母体摄食量和体重下降相关。

在一项大鼠围产期研究中，从着床至哺乳每周两次皮下注射替尔泊0.02mg/kg、0.10mg/kg或0.25mg/kg，0.25 mg/kg 给药组 F0 代母鼠的F1代幼仔，从出生后7天至出生后第126天(雄性)和从出生后7天至出生后第56天(雌性)的平均体重较对照组显著降低。

致癌性

在为期2年的致癌性试验中，雄性和雌性大鼠每周两次皮下注射替尔泊肽0.15mg/kg、0.50mg/kg 和 1.5mg/kg(以 AUC 计，分别为 MRHD 的 0.1倍、0.4 倍和1倍。雄性≥0.5mg/kg剂量组和雌性≥0.15mg/kg剂量组均可见甲状腺C细胞腺瘤显著升高;各给药组的雄性和雌性大鼠均可见甲状腺C细胞腺瘤和合并的肿瘤显著升高。在一项为期6个月的rasH2转基因小鼠致癌性试验中，每周两次皮下注射替尔泊肽1mg/kg、3mg/kg和10mg/kg，未观察到致癌性。

药代动力学

健康受试者和2型糖尿病患者之间，替尔泊肽的药代动力学特征类似。每周一次，给药4周后达到稳态血药浓度。暴露量增加与剂量增加成正比。

吸收:皮下给药后，替尔泊肽达到最大血浆浓度的时间范围为8-72小时。

皮下注射给药后，替尔泊肽的平均绝对生物利用度为80%。在腹部、大腿或上臂皮下给予替尔泊肽达到的暴露量类似。

分布:在2型糖尿病患者中皮下给药后，替尔泊肽的平均表观稳态分布容积约为10.3L。替尔泊肽与血浆白蛋白高度结合(99%)。

消除:替尔泊肽的表观人群平均清除率为0.061L/h，消除半衰期约为5天，从而可以每周给药一次。

代谢:替尔泊肽通过肽主链的溶蛋白性裂解、C20脂肪酸基团的β-氧化和酰胺水解进行代谢。

排泄:替尔泊肽通过代谢消除。替尔泊肽代谢物的主要排泄途径为尿液和类便排泄。在尿液或粪便中未检测到替尔泊肽原型药物。

特殊人群:内在因素，如年龄、性别、人种、族裔或体重对替尔泊肽的PK特征不存在有临床意义的影响。

肾功能损害患者:肾功能损害不影响替尔泊的药代动力学特征。与肾功能正常的受试者相比，在肾功能损害程度(轻度、中度、重度、终末期肾病)不同的患者中，评价了5mg单次给药后替尔泊的药代动力学特征。基于临床研究的数据，对2型糖尿病伴肾功能损害患者中也列出了这一点。

肝功能损害患者:肝功能损害不影响替尔泊肽的药代动力学特征。与肝功能正常的受试者相比，在不同程度肝损害(轻度、中度、重度)患者中，评价了5mg单次给药后替尔泊肽的药代动力学。

中国2型糖尿病患者:替尔泊肽在中国患者中的药代动力学表现与在国外人群中观察到的结果基本一致。在接受每周一次皮下注射替尔泊肽的中国2型糖尿病患者中评估了替尔泊肽的药代动力学。起始给药剂量为25mg每周一次，随后每4周剂量增加25mg，直至10mg(队列1)或15 mg(队列2)。以5 mg、10 mg 或 15 mg 每周一次剂量给药4次后评估药代动力学(表 3)。

在中国开展的多中心、随机、开放标签、平行组的Ⅲ期临床研究中，入组40周受试者(N572)替尔泊肽的血浆暴露也与在国外人群中观察到的结果基本一致。

药物互作用研究

替尔泊肽对其他药物药代动力学的潜在影响

体外研究表明,替尔泊肽抑制或诱导CYP酶或抑制药物转运体的能力很弱本品可延缓胃排空，因而影响伴随口服药物的吸收(见【药物相互作用】)。

替尔泊肽5mg单剂量首次给药对胃排空的影响最大，后续给药的影响逐渐减小。

首次使用替尔泊肽5mg后,对乙酰氨基酚药物峰浓度(Cmax)降低了50%,中位血浆药物峰浓度(tmax)推迟1小时。在4周联合用药后，对乙酰氨基酚的Cmax和tmax没有受到替尔泊的显著影响。对乙酰氨基酚总暴露量(AUC0-24hr)也未受影响。

单剂量替尔泊肽5mg与口服复方避孕药(0.035mg炔雌醇和0.25mg诺孕酯)同时给药后，炔雌醇、诺孕酯和诺孕曲明的平均Cmax分别降低了59%、66%和55%，平均 AUC 分别降低了 20%、21%和 23%。同时观察到 tmax 延迟 2.5 至 4.5小时。

必要时，在不超过 30℃℃的条件下，将本品存放于原包装内，避光保存，最多可保存 21 天。

【包装】

本品为一次性预填充注射笔，内置装有0.5ml液体的预灌封注射剂组合件(带注射针)。预灌封注射器针筒由I型玻璃制成，一端由澳化丁基橡胶活塞封闭。